CONDROITÍN SULFATO

FARMACOLOGÍA DEL CONDROITÍN SULFATO

El condroitín sulfato (CS) es un glucosaminoglicano (GAG) sulfatado compuesto por una cadena de disacáridos de N-acetilgalactosamina y N-ácido glucurónico alternados. El CS es uno de los principales elementos constitutivos del cartílago, que se une a una proteína central, constituyendo el proteoglicano, que confiere al cartílago sus propiedades mecánicas y elásticas. Los proteoglicanos representan una clase especial de glicoproteínas que están altamente glicosiladas. Consisten en un centro proteico con una o más cadenas de GAG unidas covalentemente. Los proteoglicanos pueden ser divididos en función de la naturaleza de sus cadenas de GAG. Estas cadenas pueden ser: CS y dermatán sulfato, heparina y heparán sulfato y queratán sulfato.

En las enfermedades degenerativas como la artrosis, el deterioro del cartílago articular es evidente, produciéndose una pérdida de proteoglicanos.

Descripción y propiedades físico-químicas

Las cadenas de CS están unidas a los hidroxilos de los residuos de serina de las proteínas. Se desconoce exactamente cómo se seleccionan las proteínas que se van a unir a los GAG. Cada monosacárido puede estar sulfatado una o dos veces. Normalmente, los hidroxilos de las posiciones 4 y 6 de la N-acetilgalactosamina están sulfatados, lo que explica la existencia de dos isómeros de CS. La sulfatación se realiza por sulfotransferasas específicas y es esta sulfatación en diferentes posiciones la que confiere actividades biológicas específicas a las cadenas de CS.

Durante años, los mecanismos de acción de este fármaco han sido investigados y actualmente los estudios in vitro sugieren que la actividad terapéutica de CS en pacientes afectos de artrosis se debe al menos a cuatro posibles mecanismos de acción.

– Actividad antiinflamatoria a nivel de componentes celulares de inflamación.
– Incremento de la síntesis de proteoglicanos y ácido hialurónico endógenos.
– Reducción de la actividad catabólica de las metaloproteasas sobre los condrocitos.
– Efecto protector del componente celular del cartílago.

Mecanismo de acción y farmacodinamia

La actividad terapéutica de CS en pacientes artrósicos se considera que es debida fundamentalmente a la modificación de los mediadores del proceso de la inflamación. En el estudio realizado por Du Souich y Vergés en 2009 sobre los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores del CS se demuestra cómo es capaz de disminuir la actividad de enzimas proteolíticas destructoras del cartílago, como colagenasas, elastasas, proteoglicanoasas, fosfolipasa, elastasas , etc y disminuir las enzimas proinflamatorias como PLA2, COX-2 y NO-2. Esto explica el efecto beneficioso que ejerce la sustancia a nivel local sobre el cartílago, la membrana sinovial y el hueso subcondral.

Por otro lado, el efecto protector de los componentes celulares del cartílago dependería de la estimulación directa sobre la producción de colágeno tipo II, proteoglicanos (in vitro) y ácido hialurónico endógenos (in vivo, así como de la reducción de la síntesis de óxido nítrico (ON) y radicales libres (favorecedores de la destrucción del cartílago), lo que disminuiría a su vez la apoptosis (muerte celular programda).

Un último mecanismo de acción recientemente estudiado apunta al efecto positivo que el condroitín ejerce sobre el equilibrio óseo del hueso subcondral artrósico al aumentar la expresión y producción de la osteoprotegerina (OPG), factor que interviene en la remodelación del hueso subcondral y disminuye el receptor activador del factor diferenciador de los osteoclastos.

Farmacocinética

En la práctica clínica se emplea la sal sódica del CS presenta una cinética de primer orden hasta dosis únicas de 3.000 mg que no se altera si se administran dosis múltiples de 800 mg.

A pesar de su gran peso molecular, se absorbe parcialmente en el intestino después de su degradación de la forma polimérica. Los productos de degradación intestinal son azúcares simples, amino azúcares y sulfato inorgánico. Varios estudios señalan que la biodisponibilidad de CS oscila entre un 15 y un 24 % de la dosis administrada por vía oral. De la fracción absorbida de CS, el 10% se halla en forma de CS y el 90% en forma de derivados despolimerizados de menor peso molecular, lo que sugiere un efecto de primer paso. Tras la administración oral de CS, la concentración máxima de CS en sangre se alcanza en unas cuatro horas.

La vida media de CS en el torrente circulatorio es de 3 – 15 minutos (estudio cinético tras administración endovenosa), lo que sugiere que los efectos sistémicos del CS administrado por vía oral podrían estar mediados por el sistema inmunológico intestinal, incluyendo el sistema linfoide gastrointestinal. La vida media del CS total es de 15 horas (el periodo estacionario se alcanza en 3-4 días); no obstante, se requieren aproximadamente de tres a seis meses para obtener el efecto máximo (Emáx). En el estudio realizado por Du Souich y Vergés, utilizando un enfoque para predecir el máximo efecto producido por un fármaco cuando las concentraciones plasmáticas no se disponen o se encuentran disociadas del efecto, se considera que el valor T50 (tiempo requerido para alcanzar el 50% del Emáx) es de 35 días en todos los parámetros evaluados.

Este estudio también demuestra que la gravedad de las lesiones va a modificar la respuesta a CS y que el análisis del efecto como una función del tiempo puede ser un enfoque alternativo para predecir el Emáx de este fármaco. Esta aproximación no proporcionará información sobre la potencia del fármaco, pero sí un parámetro asociado con la misma, como es el tiempo requerido para alcanzar el 50% del Emáx. La exactitud de las predicciones dependerá de la fiabilidad y del número de observaciones realizadas para estimar Emáx y T50.

En sangre el 85 % de la concentración de CS y de los derivados despolimerizados se halla fijada a diversas proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución es relativamente pequeño, alrededor de 0,3 l/kg, presentando en seres humanos afinidad por el tejido articular.

Al menos el 90 % de la dosis de CS es metabolizado inicialmente por sulfatasas lisosomiales, para luego ser despolimerizado por hialuronidasas, glucuronidasas y N-acetilhexosaminidasas. El hígado, los riñones y otros órganos participan en la despolimerización de CS. A nivel de la metabolización no se han descrito interacciones con otros medicamentos, en parte justificado por su falta de metabolización a nivel del citocromo P450.

Preferentemente es eliminado por la vía renal, con un aclaramiento sistémico de 30,5 ml/min o de 0,43 ml/min/kg.

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