La búsqueda del receptor de la palmitoiletanolamida

The search for the palmitoylethanolamide receptor
Lo Verme J, La Rana G, Russa, R, Calignano A, Piomelli D.
Life Sciences 2005;77:1685-98

RESUMEN

La palmitoiletanolamida (PEA), amida formada por la etanolamina y el ácido palmítico, es un lípido endógeno que modula el dolor y la inflamación.

Aunque hace más de 50 años que se identificaron por primera vez los efectos antiinflamatorios de la PEA, la identificación del receptor que medía estas acciones no ha podido ser aclarada hasta la actualidad.

Recientemente se ha identificado un factor de la transcripción ligando-activado, el receptor-alfa para la activación de la proliferación de peroxisomas (PPARalfa), como el receptor que medía las acciones antiinflamatorias de esta amida lipídica. En este trabajo se describe la historia de PEA, comenzando con su descubrimiento en los años cincuenta, discutiéndose a continuación las propiedades farmacológicas de este compuesto, particularmente respecto a su capacidad para activar los PPARalfa.

Palabras clave: palmitoietanolamida, receptor-alfa para la activación de la proliferación de peroxisomas (PPARalfa), lípido, inflamación, dolor y epilepsia.

COMENTARIO

Este trabajo de Lo Verme y cols., publicado en el año 2005 en el Life Sciences se inicia con una visión histórica de la búsqueda del receptor PPARalfa por parte de Coburn y Moore quienes, en 1943, publican la observación de cómo el complementar dietéticamente con yema de huevo deshidratada a los niños afectos de fiebre reumática previene la recidiva de la enfermedad. Prolongando su trabajo, Coburn ya en la década de los 50, observó como precisamente los lípidos purificados de la yema de huevo, así como el aceite de cacahuete y la lecitina de soja (Long y Miles) tenían un efecto antialérgico en estudios experimentales efectuados con cerdos de Guinea.

Seriuan Duehl y cols. en 1957, aislaron la N-(2hidroxietil)hexadecanamida, N-palmitoiletalonamida o LG2110/1 (PEA) identificándola como agente responsable del efecto antiinflamatorio. Más adelante y siguiendo con el estudio de esta molécula, se descubrió que la PEA, además de actividad antiinflamatoria, también producía analgesia. Numerosas experiencias en distintos modelos de dolor, confirmaron el rápido efecto antinociceptivo producido por la PEA, lo cual viene a sugerir su acción como regulador endógeno del dolor.

Respecto a la biosíntesis e inactivación de la PEA, Lo Verme señala en este trabajo que la producción de etanolamidas de los ácidos grasos (FAEs) tiene lugar por una síntesis a demanda en la doble capa lipídica. En los tejidos de los mamíferos la biosíntesis tiene lugar por dos reacciones bioquímicas coordinadas e independientes. La primera es la transferencia de ácido graso del fosfolípido de membrana fosfatidiletanolamina (PE), catalizada por un ión calcio y un AMP-cíclico regulado por la N-acetiltransferasa (NAT), para formar N-acil-fosfatidiletanolamina (NAPE) que es el precursor de la FAEs. El segundo escalón en la síntesis de FAEs es la fragmentación de la NAPE unida a la membrana para liberar PEA libre, por una fosfolipasa NAPE-específica. La hidrólisis intracelular por una hidrolasa lipídica es la reacción que inactiva primariamente a la PEA.

Por otra parte, aún se desconocen la mayor parte de los estímulos fisiológicos que regulan los niveles de PEA en los tejidos de los mamíferos. Sin embargo, múltiples estudios indican que este lípido se acumula durante el estrés celular, en especial después de una lesión tisular.

En el trabajo original de Lo Verme se discuten las diferentes teorías existentes respecto a la identidad de los receptores de la PEA, diferenciando aquellos que opinan que la PEA se une a un receptor no identificado actuando como un antagonista funcional, así como la teoría ya expuesta anteriormente por Lambert, Di Marzo y Ben-Shabat en la que la PEA aumentaría los niveles de anandamida en los tejidos, compitiendo con este compuesto a nivel de la hidrólisis lipídica, responsable de su degradación, lo que ocasiona un aumento de sus niveles activos y por tanto de su efecto analgésico y antiinflamatorio.

Recogiendo los trabajos de Daynes y Jones, Lo Verme responsabiliza al receptor-alfa para la activación de la proliferación de peroxisomas (PPARalfa), presente en diversas células del sistema inmunológico, como un escalón presente en el control o modulación de la respuesta a la inflamación. Sobre este receptor, la PEA tendría un efecto agonista directo, radicando aquí su efecto antiinflamatorio.

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